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    東富龍之P3實驗室隔離器的風險與設計考慮

    引      言
          東富龍在P3實驗室用隔離器(圖1)的研發設計和驗證已經有多個項目通過國檢,并在生物藥品研發和生產中使用。本文基于《疫苗生產車間生物安全通用要求》,分享P3實驗室用隔離器的風險考慮和具體設計的特點。

    圖1 東富龍P3實驗室用隔離器

    二、應用風險的分析
          根據疫苗產品生產的要求,P3實驗室用隔離器必須同時保證人員操作的安全性和滿足藥品無菌性。在設計過程中應對如下方面進行考量:
    2.1 物理屏障完整性失效風險
          隔離器的物理屏障作為對于內部活性工藝過程及外部操作人員的靜態隔離,其完整性在生產及靜態情況下均存在一定的失效風險。整個過程完整性失效基于高效過濾器/手套/物理閥門等部件失效造成。在完整性失效的情況下,內部活性物質可能通過失效的接口直接進入背景環境,對人員安全及工藝安全造成影響。圖2為P3實驗室用隔離器手套示意。

    圖2 P3實驗室用隔離器手套示意

    2.2 動態隔離失效風險
           對于隔離器而言,整個隔離器的動態隔離過程通過氣流及壓差控制進行失效。在整個過程中,可能存在過程控制壓差失效/風機故障/電源故障等情況造成的失效風險,內部活性物質可能通過失效的控制點直接進入背景環境,對人員安全及工藝安全造成影響。
    2.3 無菌性風險
          內部執行的活性工藝過程需配置良好的無菌環境。在內部滅菌或消毒工藝失效時,可能導致內部疫苗接毒或活性檢查過程中造成微生物污染,導致疫苗活性或檢查過程存在負面干擾,造成疫苗產品的無菌有效性風險。
    2.4 人員安全風險
          在執行活性工藝過程后,內部殘留的生物安全活性物質應通過滅菌或消毒工藝過程進行活性消除。在內部滅菌或消毒工藝失效時,內部活性物質可能通過開啟的門直接進入背景環境,對人員安全造成影響。
    2.5 維護過程人員安全風險
          在隔離器維護結構設計中,靜壓箱及風管內部部件應保證無活性物質的存在??紤]到這一情況,應能保證活性物質由低風險區向高風險區域流動。當存在氣流流型失效或工藝設計失效時,可能導致維護過程中殘留的活性物質接觸到維護人員,造成人員安全失效。
    三、P3隔離器設計特點
          基于上述風險分析考量,對于P3車間無菌生產隔離器,主要有以下設計特點:
    3.1 隔離器完整性設計
         根據《疫苗生產車間生物安全通用要求》及生物安全要求,整個無菌生產隔離器的泄漏率要求為0.25%@250Pa。泄漏率控制目標是基于完整性參考危險物質泄漏量,通過建立泄漏風險模型(圖3)計算結果制定的。


    圖3 泄漏風險模型圖示

          為保證隔離系統在生產過程及待機模式的完整性,隔離系統的進、排風配置過濾系統,并設計有高效過濾器兩端壓差進行實時監測功能。
    3.2 物料的傳遞
          配置RTP閥用于物料的傳遞,亦可對接配有RTP接口的培養箱,直接與隔離器對接,整個培養過程都實現了連續密閉。圖4為接配RTP的蜂巢培養系統。

    圖4 接配RTP蜂巢培養系統

    3.3 動態防護設計
          隔離器防護區安裝獨立的送排風系統,系統運行時防護區內氣流由低風險區向高風險區流動?;谏鲜隹剂?,所配置獨立的空調系統進行室外取風并在風險最高的排風口配置生物防護過濾器,如獨立的袋進袋出高效過濾器或集成于對應的空調系統中。
          隔離器的排風設計有兩級生物安全過濾系統,防止可能的單層裝置失效風險。同時,隔離器為全進全排設計,降低污染風險的增加。
          基于生物安全考量,涉及病原微生物的核心工作區域與背景環境的負壓應控制在至少在-15Pa,以保證系統可靠性。
          環境監測系統的采樣氣流排放經過生物安全過濾系統;采樣管路能夠在位消毒滅活。
    3.4 無菌控制設計
          隔離器內部應配置獨立的汽化過氧化氫滅菌裝置,以用于隔離器環境微生物負載的消除。隔離器的排風生物安全防護過濾系統設計原位消毒功能。在滅菌開發的過程中采取控制措施,確保滅菌效果和重演性。
          為配合無菌控制的設計,應有相應的DOE設計平臺(圖5),并進行必要的D值測試。另外,對汽化過氧化氫滅菌裝置應配置高性能過氧化氫分解模塊,能在滅菌后快速降解高濃度過氧化氫,排放的空氣中過氧化氫濃度達到安全水平,圖7為高性能催化分解單元和分解效率曲線。

    圖5 DOE 試驗設計平臺


    圖6 D值測試


    圖7 高性能催化分解單元和分解效率曲線

    3.5 緊急狀態的控制設計
    3.5.1 手套掉落3.5緊急狀態的控制設計
          為防止手套掉落發生,整個氣流將維持艙體內部負壓壓差(相對背景環境),以保證氣流由低風險區轉移至高風險區域,通過手套口風速測試驗證該功能。
    3.5.2 風機故障
         設計備用風機,能夠在某個風機故障時避免泄漏。
    3.5.3 背景環境壓差失效
         隔離系統的設計與背景環境聯動控制,以保證整個過程中內部壓差(相對背景環境)維持在負壓狀態,以保證氣流由低風險區轉移至高風險區域。
    3.5.4 斷電保護
         整個隔離電源通過P3實驗室的備用電源供電。另外,對于上述緊急裝態,均設計有實時監測并在觸發時發出聲光報警??紤]到控制系統的實時有效性,隔離器的關鍵參數記錄間隔時間可設置小于1min。
    3.5.5 維護狀態的生物安全控制設計
    (1)在維護過程前保證整個潔凈區域進行無可能的活性物質存在,包括進排風過濾器/靜壓箱區域及對應管路等。
    (2)排風的生物安全過濾系統設計有原位檢漏功能。
    (3)隔離器內部應配置獨立的汽化過氧化氫滅菌裝置,以用于隔離器環境微生物負載的消除。

    結      語
           本文基于《疫苗生產車間生物安全通用要求》,從物理屏障完整性失效、動態隔離失效、無菌性、人員安全、維護過程人員安全等方面闡述了隔離器的風險。同時,也從完整性、物料傳遞、動態防護、無菌控制、緊急狀態控制等方面探討了隔離器設計所考慮點??梢哉f,只有基于科學、基于風險,東富龍才能用專業技術服務于人類健康。
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